电视剧《古董局中局》讲述的是有关古董鉴宝的故事，许愿被卷进几十年前的阴谋，偶然发现自己的身世秘密，为了自保和洗清嫌疑，许愿使出浑身解数，将遇到的怪事一一破解，最终真相大白的故事。

古董店四悔斋店主许愿偶遇神秘外国男子，虽然赚了一笔签，却让许愿有了不祥的预感。没过多久，许愿在上坟回来途中被人劫走，对方称许愿是明眼梅花五脉中许家唯一的血脉传人。

但许愿根本不明白这是怎么回事，许愿从小到大根本没听说过明眼梅花和五脉的事情。这件事要从几十年前说起，明眼梅花分为书画、瓷器、木器、明器和金石玉器，分别由刘家、药家、沈家、黄家和许家掌管。

古董界以明眼梅花为尊，明眼梅花这五脉可以说是鉴定古董最厉害最权威的人。原本许家曾是五脉中最厉害的家族，许愿爷爷许一城还曾是五脉的族长，却被人诬陷是倒卖国宝的汉奸。

许一城被处以枪决，从此以后许和平就带着家人隐姓埋名，许愿出生到现在，父亲许和平只字不提以前的事情，只希望许愿平安长大，但事情还是主动找到许愿眼前。

许愿联合五脉中其他四家调查佛头案，却意外发现掌眼瓷器的药家才是幕后黑手，药不然一连害死多人，最后真相大白，药不然悔不当初。